Pierwsza generacja tych samochodów pojawiła się w sprzedaży w październiku 2004 roku. Nadwozie miało taki sam rozstaw osi jak modele E-klasy, ale długość całkowita była większa o około 10 cm. Obła i smukła sylwetka nadwozia przyczyniła się do ograniczenia oporów aerodynamicznych. Luksusowo wyposażone i obszerne wnętrze przewidziane zostało dla czterech osób.

Początkowo oferowano cztery wersje silnikowe. Silniki benzynowe w układzie widlastym miały pojemność skokową 3,5 dm3 (V6) lub 5,0 i 5,5 dm3 (V8), a turbodiesel V6 - 3,0 dm3. Największy z tych silników miała usportowiona wersja CLS 55 AMG. We wszystkich wersjach zastosowano automatyczne skrzynie przekładniowe i napęd na tylne koła.

W połowie 2006 roku przeprowadzono modernizację całej rodziny. Oprócz niewielkich zmian zewnętrznych obejmujących m. in. lampy i zderzaki (face-lifting) zmieniono wówczas silniki benzynowe. Nowsze jednostki napędowe zapewniały lepsze osiągi przy mniejszym zużyciu paliwa.

W 2008 roku wprowadzono do rodziny CLS nieco mniejszy silnik benzynowy w układzie V6. Jego pojemność wynosiła 3,0 dm3, ale początkowo nosił oznaczenie 280. W następnym roku zmieniono oznaczenia bazowych modeli tej rodziny.

Produkcję tych pojazdów zakończono w lipcu 2010 roku, a ogółem wykonano ich ponad 170 tysięcy sztuk.